Η ιδέα για την ίδρυση του Πανεπιστημίου Αθηνών ανήκε στον Ιωάννη Καποδίστρια και η υλοποίηση της στον βασιλιά Όθωνα. Ιδρύθηκε με βασιλικό διάταγμα στις 14 Απριλίου του 1837 και εγκαινιάστηκε στις 3 Μαΐου του ίδιου χρόνου. Πρωτοστεγάστηκε στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη, επί της οδού Θόλου, στη βορειοανατολική πλευρά της Ακρόπολης. Ήταν το πρώτο Πανεπιστήμιο, όχι μόνο του νεοσύστατου Ελληνικού Κράτους, αλλά και της Ανατολικής Μεσογείου.

Το Οθώνειον Πανεπιστήμιον, όπως λεγόταν πριν πάρει το σημερινό όνομα Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιον Αθηνών, αποτελούνταν από τέσσερις σχολές: Θεολογίας, Νομικής, Ιατρικής και Τεχνών (η οποία περιλάμβανε τότε τις Εφαρμοσμένες Επιστήμες και τα Μαθηματικά). Το 1904, η Σχολή των Τεχνών διασπάστηκε σε δύο Σχολές, σε αυτή των Τεχνών και αυτή των Επιστημών, η οποία περιέλαβε τις νέες Σχολές Φυσικής, Μαθηματικών και Φαρμακευτικής. Το 1919 προστέθηκε το τμήμα της Χημείας και το 1922 η Σχολή Φαρμακευτικής ξεχώρισε ως τμήμα. Μια άλλη αλλαγή έγινε όταν στην Ιατρική Σχολή προστέθηκε το τμήμα της Οδοντιατρικής